賈永旭教授：MDT助力CRC肝轉移轉化治療，瑞戈非尼多靶點作用為聯合治療奠定堅實基礎
賈永旭 教授
鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內科
副主任醫(yī)師, 醫(yī)學博士, 碩士生導師
香港大學訪問學者
中華醫(yī)學會河南省醫(yī)學分會腫瘤學分會青委會副主任委員
河南省醫(yī)學會分子靶向治療青年委員會委員
河南省醫(yī)學會化療委員會委員
河南省醫(yī)學會急危重癥委員會委員
肝轉移是結直腸癌（CRC）常見且特殊的臨床亞型。在多學科團隊（MDT）會診中CRC肝轉移患者占比較高，約73.4%。肝轉移患者雖能在MDT會診中獲得生存獲益，但預后普遍較差，中位生存期僅17個月。對于可切除的CRC肝轉移可直接施行結直腸及肝轉移病灶的聯合切除；若不可切除則需進一步行分層評估，其中約24%患者為潛在可切除，這部分患者經過轉化治療后可獲得手術切除的機會，盡管轉化治療可延長潛在可切除患者總生存期（OS），但其5年生存率仍有待提高。而不可切除的CRC肝轉移患者其5年生存率僅6%-10%左右。因此，CRC肝轉移患者治療難點在于如何通過MDT會診使患者成功獲得轉化機會，最終延長患者OS。
隨著治療手段和藥物品種日益豐富，CRC患者OS逐漸延長，多線患者治療的比例在逐漸增加。指南推薦CRC肝轉移患者的三線治療方案為多靶點靶向藥物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼等。瑞戈非尼可阻斷VEGF及其旁路EGF、FGF、PDGF通路，從而抑制腫瘤血管生成、控制腫瘤細胞生長；同時，瑞戈非尼可通過阻斷TIE-2和CSF-1R改善腫瘤免疫微環(huán)境。臨床上對于MSS型CRC患者給予的關注度更高，因為此型別患者占比較高且對免疫治療的效果欠佳。MSS型病灶中PD-L1的表達較低、腫瘤突變負荷較低、腫瘤微環(huán)境為免疫沙漠或免疫豁免型，但VEGF的表達較高。瑞戈非尼可改善MSS型患者腫瘤免疫微環(huán)境，為免疫治療打開局面，增加免疫細胞浸潤、調節(jié)腫瘤血管正?；?/p>
瑞戈非尼的多通路阻斷提高了抗腫瘤治療療效，多作用靶點為瑞戈非尼后續(xù)的聯合治療奠定了良好的理論基礎。瑞戈非尼與免疫及化療藥物聯合均具有協同增效作用，聯合治療可提高縮瘤率并降低肝轉移的發(fā)生率。此外，瑞戈非尼還可聯合其他局部治療方式，包括經導管動脈化療栓塞術、肝動脈灌注化療等。
陳永順教授：尋求耐受性與療效最佳平衡，瑞戈非尼多靶點改變CRC治療格局
陳永順 教授
腫瘤學博士、教授、主任醫(yī)師
武漢大學博士生導師、博士后合作導師
武漢大學人民醫(yī)院腫瘤四科主任，腫瘤中心副主任
澳洲Peter MacCallum Cancer Center博士后
中華醫(yī)學會腫瘤學分會食管癌專家組委員
中華醫(yī)學會放射腫瘤治療學分會全國青年委員
中國生物醫(yī)學工程學會腫瘤分子靶向治療專委會委員
中國研究型醫(yī)院學會腫瘤放射診療專委會委員
華人腫瘤放射治療協作組食管癌工作委員會委員
湖北省臨床腫瘤學會精準放療專家委員會主任委員
湖北省醫(yī)學會放射腫瘤治療學會副主任委員
湖北省抗癌協會胰腺癌專業(yè)委員會副主任委員
晚期CRC三線治療已獲指南推薦的藥物包括瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102。其中，瑞戈非尼是晚期CRC三線治療中應用最早且研究數據最多的一個治療方案。周愛萍教授團隊的真實世界研究結果顯示瑞戈非尼120mg劑量組患者獲益最佳，OS達14個月-16.7個月，針對該數據可以從耐受性和依從性兩個方面進行探討。首先，瑞戈非尼上市前臨床試驗推薦用藥劑量160mg，連續(xù)使用三周后停藥一周。由于臨床試驗中入組的患者均為嚴格篩選，而真實世界中所面對的患者情況更為復雜，因此在臨床實踐中能夠使用160mg劑量瑞戈非尼的患者較少。而且東方人群體質與西方人群存在差別，很多患者160mg劑量下由于明顯的藥物相關不良反應如手足綜合征、消化道反應等無法繼續(xù)用藥治療。因此，臨床中常采用從低劑量80mg起始，逐漸加量的用藥方式。120mg劑量下，患者可達到藥物耐受性與療效的最佳平衡。其次，瑞戈非尼為口服用藥，在耐受性好的前提下，患者居家旅行用藥均不會受到明顯影響，服藥依從性更佳，從而進一步提高療效。
既往CRC三線治療所采用的方式主要為化療或聯合化療用藥，瑞戈非尼于2017年在我國上市，2018年即進入我國醫(yī)保目錄，改變了CRC三線治療的格局。其主要優(yōu)勢如下：瑞戈非尼為小分子多靶點TKI，具有抗血管生成的作用，對腫瘤生長起到明顯抑制作用；CRC患者一二線治療后不論體能狀態(tài)如何，都能從瑞戈非尼單藥或聯合治療中獲益；瑞戈非尼具有改善腫瘤免疫微環(huán)境的作用，可與免疫藥物聯合起到增效作用；瑞戈非尼的Chemo-break策略為患者提供了化療后體能恢復的緩沖時間，給后續(xù)化療再挑戰(zhàn)提供了更多選擇。
孫建國教授：局部聯合系統治療再添獲益，跨線治療應綜合評判當換則換
孫建國 教授
陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院全軍腫瘤研究所副所長,腫瘤科副主任
教授，主任醫(yī)師，腫瘤學博導，生物醫(yī)學工程博導
斯坦福大學放射生物學訪問學者
國家重點研發(fā)計劃首席專家、軍隊一類津貼和重慶市英才計劃獲得者
中華醫(yī)學會數字醫(yī)學分會副主任委員
CSCO患者教育專委會常委兼秘書長
CSCO免疫治療專委會委員
重慶市中西醫(yī)結合學會腫瘤免疫治療專委會主任委員
國家重點研發(fā)計劃1項，國家自然基金6項
軍隊醫(yī)療成果二等獎、重慶市科技進步一等獎、二等獎
主編專著2部，副主編5部，SCI論文70余篇，國家發(fā)明專利3項
主研放射-免疫治療、數字醫(yī)學，2020進入全國肺癌專家100強榜單
CRC肝轉移的治療主要存在以下難點：CRC肝轉移往往需要MDT會診，由腫瘤內科、放療科、普外科、肝病科、放射科、病理科等多學科綜合考量并作出最終治療決策，多學科協作是難點之一；第二個難點是需要評估患者肝轉移病灶的可切除性，并根據可切、潛在可切、不可切等不同情況決定最終的治療方案；第三個難點是藥物治療的選擇和用藥順序，并與患者基因突變等各種臨床因素進行有機組合；不同醫(yī)療中心的技術力量、主觀判斷標準不同是第四個難點。
局部治療是CRC，尤其是CRC伴肝轉移患者非常重要的治療手段之一。局部病變不可控或明顯影響生存時間，均是患者接受局部治療的指征。局部治療方式包括手術治療、射頻消融、肝動脈栓塞（灌注化療）、粒子植入內照射、立體定向放療等。以上局部治療手段均可與全身系統用藥進行組合，形成聯合治療模式。其中，全身系統用藥也包括小分子TKI類藥物，如瑞戈非尼、呋喹替尼，其口服的給藥方式有效提高患者治療依從性，且該類藥物在CRC三線及后線治療中有較好的臨床研究數據，可有效延長晚期CRC患者生存時間。局部治療與TKI口服聯合用藥，在CRC后線治療中占有重要的價值和地位，為患者預后再添福音。
CRC患者二線跨三線治療中，藥盡其用和當換則換是兩個非常重要的理念。在跨線轉換治療中，影像學評價是換藥的金標準。此外，還可根據腫瘤標志物水平升高、癥狀加重、生活質量下降等進行綜合考量，對患者作出針對性的評判以確定最終的用藥方案。
中國醫(yī)學論壇報|慕容雅整理、藺磐審校
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