一部意外走紅的電影《我不是藥神》讓治癌神藥“格列衛(wèi)”家喻戶曉，同時(shí)也再次讓仿制藥成為了大眾關(guān)注的焦點(diǎn)。同樣的藥效，為何來自印度的仿制藥格列衛(wèi)價(jià)格如此低廉，而進(jìn)口的正品格列衛(wèi)價(jià)格卻這么昂貴？為何我們要從印度買仿制格列衛(wèi)而沒有國(guó)產(chǎn)的仿制格列衛(wèi)呢？接下來，我們就從以下幾個(gè)方面來探討這些問題。
一、什么是原研藥與仿制藥
原研藥是指由制藥公司通過對(duì)大量藥物進(jìn)行篩選獲得的并經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)確認(rèn)安全性、有效性以及質(zhì)量可控性的上市新藥。原研藥的研發(fā)往往涉及多個(gè)學(xué)科，包括生物化學(xué)、晶體學(xué)、藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物設(shè)計(jì)等，原研藥的特點(diǎn)是研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高（容易失?。⒀邪l(fā)投資大且研發(fā)耗時(shí)長(zhǎng)，一般都需要10年以上的研發(fā)時(shí)間，研發(fā)經(jīng)費(fèi)往往均以數(shù)十億美元計(jì)。因此，通常只有大型的制藥公司才有能力和資金開發(fā)原研藥。以電影中瑞士諾華公司開發(fā)的藥物格列衛(wèi)為例，從發(fā)現(xiàn)慢性粒細(xì)胞白血病的靶點(diǎn)至2001年格列衛(wèi)在美國(guó)獲批上市，前后耗時(shí)近五十年，總投資超過50億美元，所耗費(fèi)的人力物力和時(shí)間成本顯然不是一般制藥公司所能負(fù)擔(dān)得起的，尤其是考慮到存在大量新藥項(xiàng)目在臨床階段因療效不佳而中止的情況，自2016年以來，諾華公司就有6個(gè)藥品研發(fā)項(xiàng)目被迫終止。
仿制藥是指與原研藥在劑量、安全性、效力、質(zhì)量、藥效以及適應(yīng)癥上均相同的一種仿制藥品。原研藥的專利權(quán)過期后，對(duì)其進(jìn)行仿制生產(chǎn)是國(guó)際制藥行業(yè)內(nèi)允許的常規(guī)做法?；旧厦恳环N原研藥都是有專利保護(hù)的，當(dāng)專利權(quán)到期后，其他藥企就可使用原研藥的藥物專利中公開的生產(chǎn)方法和配方等，自行開發(fā)配方工藝并合法生產(chǎn)仿制藥。對(duì)于專利權(quán)過期的原研藥，迫于仿制藥的低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)壓力，原研藥的藥企多數(shù)會(huì)主動(dòng)大幅降價(jià)，否則其銷量往往可能會(huì)出現(xiàn)斷崖式下跌。因此，在歐美市場(chǎng)上，對(duì)于專利權(quán)過期的原研藥，原研藥的價(jià)格通常也比較低，并且往往存在多種價(jià)格低廉且藥效相似的仿制藥供醫(yī)生和患者選擇。在歐美市場(chǎng)上均存在發(fā)達(dá)的仿制藥產(chǎn)業(yè)和大型的仿制藥企業(yè)，目前，全球仿制藥市場(chǎng)規(guī)模約為4350億美元。從現(xiàn)有的經(jīng)驗(yàn)來看，仿制藥仍然是很多國(guó)家走向藥物自主研發(fā)過程中必不可少的環(huán)節(jié)。美國(guó)、日本乃至印度的仿制藥公司都已經(jīng)擁有數(shù)十年的仿制藥經(jīng)驗(yàn)。同時(shí)，很多大的原研藥制藥公司也有獨(dú)立的仿制藥部門，近年來拜耳、羅氏、輝瑞、諾華等跨國(guó)制藥公司紛紛進(jìn)入仿制藥市場(chǎng)，這些公司一方面在本公司原研藥專利到期之前，主動(dòng)向合作公司授權(quán)仿制藥來抵制普通仿制藥競(jìng)爭(zhēng)；另一方面在世界各地大量建立和收購(gòu)仿制藥公司以進(jìn)軍當(dāng)?shù)胤轮扑幨袌?chǎng)。以中國(guó)市場(chǎng)為例，諾華制藥在2011年3月宣布收購(gòu)浙江天元生物藥業(yè)85%股權(quán)，建立自己的研發(fā)機(jī)構(gòu)和分公司，進(jìn)軍中國(guó)仿制藥市場(chǎng)。輝瑞公司于2012年2月與海正藥業(yè)合資組建海正輝瑞制藥有限公司，新公司定位為全球仿制藥企業(yè)。
由此可見，仿制藥并不是假藥，是在原研藥專利權(quán)失效后合法生產(chǎn)出來的藥品，是所有國(guó)家不可或缺的醫(yī)療資源。在美國(guó)，藥店處方藥的90%都是仿制藥；在中國(guó)，國(guó)產(chǎn)西藥中95%以上是仿制藥（參考后附文獻(xiàn)6和7）。在充分保護(hù)專利權(quán)的基礎(chǔ)上，大力發(fā)展仿制藥行業(yè)，有利于實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥市場(chǎng)良性競(jìng)爭(zhēng)，具有重要的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益，如提高國(guó)內(nèi)制藥水平、提高藥品的普及率、降低患者治療成本、減少醫(yī)保支出、提升醫(yī)療服務(wù)水平等。
需要指出的是，由于原研藥在上市前經(jīng)過了嚴(yán)格的篩選，長(zhǎng)期的安全性評(píng)價(jià)及完整臨床試驗(yàn)，其在臨床使用過程中很少會(huì)出現(xiàn)問題。而多數(shù)仿制藥的研發(fā)則是基于原研藥的資料而盡量免除臨床研究，重點(diǎn)關(guān)注生物等效性。因此，原研藥與仿制藥在藥物配方和制劑工藝等方面存在的差異，可能使得仿制藥在安全性和有效性方面不同于原研藥。美國(guó)家庭醫(yī)師學(xué)會(huì)在1998年發(fā)布的《針對(duì)仿制藥的白皮書》中提出，強(qiáng)調(diào)原研藥和仿制藥的任意的替代實(shí)際上是有風(fēng)險(xiǎn)的。由于原研藥和仿制藥用的輔料不同，如果輔料的種類、用量存在差異，那么有可能會(huì)影響到藥效的發(fā)揮。
二、中國(guó)和印度的仿制藥情況對(duì)比
印度的仿制藥行業(yè)的發(fā)達(dá)與印度政府的鼓勵(lì)是分不開的。首先，從1970年到2005年，印度的專利法規(guī)定僅對(duì)藥物授予方法專利。因此，專攻逆向工程以及復(fù)制藥物的仿制藥行業(yè)在印度得以蓬勃發(fā)展。直到2005年，作為與世界貿(mào)易組織達(dá)成協(xié)議的一部分，印度才開始對(duì)藥品本身進(jìn)行專利保護(hù)。但是，根據(jù)2005年1月生效的印度專利法的規(guī)定，其僅對(duì)1995年以后發(fā)現(xiàn)的新藥或經(jīng)改進(jìn)后能大幅度提高療效的藥物提供專利保護(hù)，而不支持關(guān)于現(xiàn)有藥物的衍生藥物專利，例如現(xiàn)有化合物的結(jié)構(gòu)或基團(tuán)變化以及現(xiàn)有化合物的新制劑等。換言之，目前在世界上多數(shù)國(guó)家均可獲得保護(hù)的、通過改變化合物結(jié)構(gòu)來提高療效或者改善給藥途徑的專利，按照現(xiàn)行的印度專利法，均屬于對(duì)現(xiàn)有藥品的衍生藥物專利而不能獲得保護(hù)。這一規(guī)定無疑極大限制了跨國(guó)制藥公司在印度獲得藥品專利保護(hù)的可能性，同時(shí)也使得在印度新專利法生效的情況下，印度仿制藥行業(yè)仍然有極大的生存和發(fā)展空間。例如，2006年印度就拒絕向諾華公司授予格列衛(wèi)的專利，稱其屬于現(xiàn)有物質(zhì)伊馬替尼的衍生專利。
其次，印度政府在世界貿(mào)易組織協(xié)議許可的情況下推行專利強(qiáng)制許可制度。例如，在印度第一大制藥商N(yùn)atco公司的申請(qǐng)下，2012年3月12日印度知識(shí)產(chǎn)權(quán)局針對(duì)德國(guó)拜耳公司的多吉美（Nexavar）專利向Natco公司頒布了強(qiáng)制許可，允許Natco在多吉美專利期未滿之前就生產(chǎn)其仿制藥，并在印度境內(nèi)銷售。雖然拜耳公司于2012年9月4日向印度知識(shí)產(chǎn)權(quán)委員會(huì)提起上訴，但是遭到了印度知識(shí)產(chǎn)權(quán)委員會(huì)的駁回。
再次，仿制藥雖然是在仿制原研藥，但如果想要在劑量、療效、安全性、劑型等方面與原研藥達(dá)到基本一致，仿制藥企還是需要進(jìn)行研發(fā)，包括涉及處方前研究、處方工藝開發(fā)、穩(wěn)定性研究、藥理毒性研究、生物等效性研究、臨床研究等許多過程，因而仿制藥企也需要投入大量研發(fā)資金。印度藥企在研發(fā)上是大力投入的。2011年至2017年，印度藥企的研發(fā)支出已經(jīng)從營(yíng)業(yè)收入的5.5%增長(zhǎng)到了9%，而印度國(guó)內(nèi)兩大仿制藥巨頭Sun Pharma 和Lupin在2017年研發(fā)投入分別為3.61億和3.59億美元（約為23.8億和23.7億人民幣），占其全年?duì)I業(yè)收入的7.6%和13.5%（參見后附參考文獻(xiàn)3和8）。
由此可見，一方面印度專利法較晚對(duì)藥物專利放寬保護(hù)，且現(xiàn)行的授權(quán)標(biāo)準(zhǔn)制定得也較為嚴(yán)格；另一方面得益于印度政府的鼓勵(lì)，印度仿制藥行業(yè)起步非常早，期間積累了大量生產(chǎn)和研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)了高質(zhì)量的藥品生產(chǎn)，同時(shí)印度藥企也在研發(fā)上投入了大量資金，使得印度本土制藥迅猛發(fā)展。截止到2007年，印度本土的制藥就已經(jīng)能夠覆蓋國(guó)內(nèi)幾乎所有的藥物需求，印度藥企也基本占據(jù)了整個(gè)印度藥物市場(chǎng)。
相比之下，中國(guó)雖然在1985年的專利法中也規(guī)定不對(duì)藥品和化學(xué)物質(zhì)給予專利保護(hù)。但是隨后在1993年的專利法中就全面放開了對(duì)藥品和化學(xué)物質(zhì)的保護(hù)，比印度整整早了12年。同時(shí)，中國(guó)的現(xiàn)代化制藥企業(yè)起步也較晚，相關(guān)的藥物生產(chǎn)和研發(fā)經(jīng)驗(yàn)積累較少，中國(guó)的制藥企業(yè)多數(shù)也并不重視研發(fā)投入或者不想增加研發(fā)投入，2017年中國(guó)藥企研發(fā)投入排名前列的企業(yè)中，其研發(fā)投入也僅在10億人民幣左右（這些投入還包括了在原研藥上的投入），遠(yuǎn)低于很多印度藥企在仿制藥研發(fā)上的投入（參見后附參考文獻(xiàn)4）。
因此，中國(guó)的化學(xué)藥品市場(chǎng)多以仿制藥為主。中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心數(shù)據(jù)顯示，2016年中國(guó)仿制藥市場(chǎng)規(guī)模約為9167億元；受慢性病患病率逐年增加、人口老齡化及人均壽命延長(zhǎng)等因素影響，預(yù)計(jì)到2020年，中國(guó)仿制藥市場(chǎng)規(guī)模可望達(dá)到14116億元（參見后附參考文獻(xiàn)2）；雖然中國(guó)也是仿制藥大國(guó)，但卻不是仿制藥強(qiáng)國(guó)，中國(guó)藥企在仿制藥研發(fā)方面缺乏投入，產(chǎn)能分布不均衡，且生產(chǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重。由于此前的《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中規(guī)定“一般應(yīng)選擇原研藥；若無法獲得原研藥，可考慮選用已上市產(chǎn)品，但應(yīng)說明理由”，即允許在無法獲得原研藥時(shí)，可選用已上市的國(guó)產(chǎn)仿制藥作為參照物再仿制，并允許存在效果差異，很多藥廠為了盡快上市而選擇以效果差于原研藥的仿制藥作為參照物，因此效-果較好的仿制藥多集中在不需要大量研發(fā)投入即可生產(chǎn)的低端藥物上，而對(duì)藥物生產(chǎn)能力要求較高的仿制藥則長(zhǎng)期存在安全但低效的問題，這些仿制藥的質(zhì)量和藥效均遠(yuǎn)低于原研藥。
雖然目前中國(guó)藥監(jiān)局的化學(xué)藥品批號(hào)95% 左右都為仿制藥，并且有4300多家仿制藥生產(chǎn)企業(yè)，但仿制藥卻從來沒有像印度那樣受到患者的追捧，以致于目前市場(chǎng)上的原研藥（包括專利保護(hù)期已滿的原研藥）占比高達(dá)80%，國(guó)產(chǎn)仿制藥只有20%的份額，而且這種結(jié)果還是發(fā)生在國(guó)產(chǎn)仿制藥價(jià)格遠(yuǎn)低于原研藥的情況下（參見后附參考文獻(xiàn)1和5）。
三、中國(guó)仿制藥生產(chǎn)面臨的困難
理論上講，一旦任何原研藥的專利權(quán)過期，任何藥企都可以生產(chǎn)和出售仿制藥，一般在專利快要過期的前幾年，很多仿制藥企便爭(zhēng)相開始研發(fā)仿制藥，盡可能快的搶占市場(chǎng)。這必然會(huì)對(duì)原研藥的銷售及價(jià)格構(gòu)成沖擊，因?yàn)橄鄬?duì)于原研藥的高額研發(fā)費(fèi)用和漫長(zhǎng)的研發(fā)周期，仿制藥幾乎沒有這個(gè)環(huán)節(jié)，因此成本更低且能夠以更加低廉的價(jià)格銷售。但是中國(guó)的實(shí)際情況卻并非如此，我們更經(jīng)常看到的是，往往一種原研藥的專利權(quán)在中國(guó)已經(jīng)過期很久，原研藥仍能被高價(jià)出售，原因是市場(chǎng)上沒有任何競(jìng)爭(zhēng)的仿制藥，或者即使有仿制藥，也因?yàn)樾Ч^差而少有人問津。甚至出現(xiàn)了電影中的情況，為了獲得廉價(jià)優(yōu)質(zhì)的仿制藥，人們不得不尋求去印度的藥店購(gòu)買或者代購(gòu)，既費(fèi)時(shí)又費(fèi)力，還存在買到假藥或者違法的風(fēng)險(xiǎn)。
電影中的格列衛(wèi)為例，格列衛(wèi)于2002 年在中國(guó)正式銷售，其化合物專利為中國(guó)申請(qǐng)CN93103566.X，專利權(quán)已于2013年4月2日失效。中國(guó)自2011 年就開始了該藥的仿制藥申報(bào)注冊(cè)，而時(shí)至今日也僅有豪森醫(yī)藥的昕維、正大天晴藥業(yè)的格尼可，以及石藥集團(tuán)的諾利寧剛剛拿到了生產(chǎn)證書，且只有豪森醫(yī)藥的昕維剛剛通過了一致性評(píng)價(jià)。又如，葛蘭素史克公司的抗抑郁藥物帕羅西汀，其化合物專利于1998年過期，而直到2004年浙江華海藥業(yè)的帕羅西汀片才被批準(zhǔn)注冊(cè)。
什么原因使得原研藥在專利權(quán)過期后，中國(guó)市場(chǎng)上仍然很長(zhǎng)時(shí)間沒有仿制藥出現(xiàn)呢？筆者認(rèn)為這種情況至少涉及以下幾方面的因素：
第一，大的制藥公司往往會(huì)圍繞一種原研藥構(gòu)建一整套的專利申請(qǐng)和防御策略，針對(duì)一種原研藥提交多項(xiàng)專利申請(qǐng)，分別保護(hù)原研藥本身、晶型、組合物、衍生物及制備方法等，后續(xù)還會(huì)繼續(xù)提交涉及第二醫(yī)藥用途、改進(jìn)的制備方法及改進(jìn)的衍生物等專利申請(qǐng)，從而使得即便原研藥的藥物專利已經(jīng)過期，任何試圖生產(chǎn)仿制藥的行為都存在侵犯專利權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)，許多中國(guó)生產(chǎn)仿制藥的藥企望而卻步或者需要花費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間來研究侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)而拖延仿制藥上市時(shí)間。例如，諾華公司除了前述的格列衛(wèi)的化合物專利CN93103566.X之外，還申請(qǐng)了一系列專利保護(hù)該化合物的第二醫(yī)藥用途、晶型、鹽、劑型、聯(lián)合用藥等多個(gè)方面
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