本文作者：解析投資創(chuàng)始人劉巖松
大家好，我是解析投資的創(chuàng)始人劉巖松。
上一期，我們已經(jīng)了解了生物制藥行業(yè)的過去：《生物制藥行業(yè)的前世今生》，這一期，我們聚焦現(xiàn)在，來談談生物制藥的產(chǎn)業(yè)鏈以及目前重點的生物醫(yī)藥產(chǎn)品。
生物制藥產(chǎn)業(yè)鏈
生物制藥產(chǎn)業(yè)鏈的上游主要由原材料、耗材、制藥設備和生物技術構成。
原材料主要以天然的生物材料為主，來源包括微生物、人體、動物、植物、海洋生物等。
通常，制藥企業(yè)取得這些原材料之后需要通過制藥設備進行培養(yǎng)和擴增，再分離提純得到生物制品。
在這個過程中，需要用的耗材和制藥設備包括生物反應器、細胞培養(yǎng)基、滅菌設備、冷凍機、科研試劑、過濾膜等等。
例如高技術壁壘的重組蛋白試劑有兩大用途：科研端和工業(yè)端，分別應用在科研院所、制藥企業(yè)等場景。國產(chǎn)廠商在這一領域的起步較晚，包括義翹神州、百普賽斯等企業(yè)，產(chǎn)品主要用于科研端。
產(chǎn)業(yè)鏈中游是生物制藥的研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)。生物制品種類繁多，具體包含哪些重點產(chǎn)品，這是本期內(nèi)容的重點，下面我再一一細說。
產(chǎn)業(yè)鏈下游主要是銷售終端，主要有三大銷售渠道：①等級醫(yī)院（對應二級及以上醫(yī)院）；②零售藥店；③基層醫(yī)療機構（社區(qū)服務中心、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院，對應一級醫(yī)院）。
其中，等級醫(yī)院端是我國藥品銷售第一大渠道，占比超過六成；零售藥店端在處方外流和疫情影響的雙重驅動下，2021年銷售占比繼續(xù)提升到了26%。
生物醫(yī)藥行業(yè)的重點產(chǎn)品
常見的生物制藥主要包括五大類：血液制品、重組蛋白、疫苗、單克隆抗體、細胞治療產(chǎn)品。
1、血液制品：白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子
血液制品，是以健康人血液為原料，通過生物學工藝和分離純化技術制備的各種人血漿蛋白制品。
人源血漿中含有45%的血細胞和55%的血漿。其中，55%的血漿中有4%的血蛋白。血液制品就是從血蛋白分離而來的，如下圖。
目前，商業(yè)化生產(chǎn)銷售的血液制品主要有三大類：白蛋白、免疫球蛋白和凝血因子。
人血白蛋白主要用于治療創(chuàng)傷性出血性休克、各種疾病引起的低蛋白血癥等。
人血球蛋白主要用于免疫球蛋白缺乏癥、自身免疫性疾病及各類感染性疾病的預防和治療。
凝血因子主要用于治療各種凝血障礙類疾病及外科手術止血。
我國血液制品銷售以白蛋白占主，年批簽發(fā)量超過6000萬瓶（10g/瓶），銷售額占比近60%，是目前驅動血制品行業(yè)成長的主力。其次是免疫球蛋白（靜丙），年批簽發(fā)量超1300萬瓶（2.5g/瓶），銷售額占比超20%。
而海外市場血液制品消費結構有所不同，免疫球蛋白（靜丙）占比41%、凝血因子占比18%、白蛋白僅占15%。
2、重組蛋白：多肽類激素、細胞因子、造血因子、重組酶
重組蛋白，是通過基因重組技術，利用蛋白表達系統(tǒng)獲得具有一定功能和活性的蛋白質。
重組蛋白藥物可以彌補機體內(nèi)相應功能蛋白的缺失，具有特異性強、毒性低、副作用小、生物功能明確等優(yōu)點。
目前，常見的重組蛋白藥物主要包含多肽類激素、細胞因子、造血因子、重組酶等，可用于多種疾病的治療。
我們可以重點了解一下多肽類激素中的胰島素和生長激素。
（1）胰島素：以三代胰島素為主
胰島素是由胰臟內(nèi)的胰島β細胞受內(nèi)源性或外源性物質刺激而分泌的一種蛋白質激素，是機體內(nèi)唯一降低血糖的激素，主要用來治療糖尿病。
胰島素分為三代：一代胰島素是動物胰島素，主要來源是豬和牛的胰腺；二代胰島素是人胰島素，通過基因工程方法重組得到；三代胰島素是由基因工程合成的胰島素類似物。
目前，三代胰島素是市場主流產(chǎn)品，安全性和有效性更高。
（2）生長激素
人生長激素是由人腦垂體前葉分泌產(chǎn)生的一種蛋白質激素，對人體生長發(fā)育有重要的調(diào)節(jié)作用。
重組生長激素通過基因重組大腸桿菌分泌型表達技術生產(chǎn)，主要用于治療內(nèi)源性生長激素缺乏引起的兒童生長緩慢。
目前，國內(nèi)市場主要重組生長激素產(chǎn)品包括短效生長激素粉針劑、短效生長激素水針劑和長效水針生長激素等。
其中，生長激素水針劑比粉針劑具備更高的生物活性和更低的免疫原性。而長效水針生長激素不但具有水針劑的優(yōu)勢，還可以大幅降低給藥頻率，顯著提高患兒用藥依從性。
3、疫苗：滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗
疫苗制品是低毒或滅活的病原體制成的生物制品。接種疫苗可以預防某種傳染病。主要包括滅活疫苗、減毒活疫苗和亞單位疫苗等。
滅活疫苗又稱死疫苗，這種疫苗的病毒已經(jīng)被殺死，安全性更佳，但產(chǎn)生的免疫效果不如減毒活疫苗，一般需要多次接種。
減毒活疫苗是篩選毒力高度減弱或基本無毒的活病原微生物制成的，免疫效果更好，但安全性不如滅活疫苗。
亞單位疫苗，也叫組分疫苗，是提取細菌、病毒的特殊蛋白質結構，篩選出具有免疫活性的片段制成的疫苗。
按用途分類，目前市場上的疫苗包括：乙肝疫苗、Hib疫苗、狂犬病疫苗、肺炎疫苗、HPV疫苗、流感疫苗、輪狀疫苗、新冠疫苗等。
平常我們經(jīng)常會聽到單價疫苗、多聯(lián)多價疫苗的說法，這里簡單科普一下。
單價疫苗是針對一個血清型的疫苗。
多價疫苗是針對同一細菌中多個血清型的疫苗，可以預防同一種細菌的多個致病性血清型?！皟r”越高，涵蓋的血清種類就越多。
例如，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的人乳頭瘤病毒HPV有200多個型別，其中能引發(fā)宮頸癌的HPV病毒有14種。四價HPV疫苗可以預防2個“高危型HPV”、2個“低危型HPV”；九價HPV疫苗可以預防7個“高危型HPV”、2個“低危型HPV”。
多聯(lián)疫苗是利用不同細菌聯(lián)合制成的疫苗，一次接種可以預防多種疾病。例如，百白破五聯(lián)疫苗是5種疫苗的聯(lián)合，可以預防百日咳、破傷風、白喉、脊髓灰質炎、流感嗜血桿菌。
2020年，全球銷售額前十的疫苗品種銷售額合計達218億美元，占全球疫苗銷售額的一半以上。
其中，有七種為多聯(lián)多價疫苗。銷售額前三的疫苗分別是輝瑞的13價肺炎疫苗銷售額58億美元、默沙東的HPV疫苗39億美元、賽諾菲的四價流感疫苗29億美元。
4、單克隆抗體：以五大熱門靶點為主
我們?nèi)梭w有自己的免疫系統(tǒng)，免疫器官中會發(fā)育和產(chǎn)生免疫細胞，免疫細胞會合成分泌免疫分子。其中，B淋巴細胞和T淋巴細胞是機體內(nèi)最重要的兩種免疫細胞。
當細菌、病毒入侵人體時，人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)就會被激活，針對病原體的蛋白質結構經(jīng)抗原呈遞細胞傳遞抗原信息。這時B細胞會分化成漿細胞，產(chǎn)生抗體與抗原結合，阻止病原體進一步危害正常細胞。
而T細胞可以識別、消滅被病原體感染的細胞或者突變的細胞。
單克隆抗體就是由B細胞產(chǎn)生的。
由于B細胞是一大類細胞，不同的細胞之間有差異，當它們識別到不同的抗原時就會產(chǎn)生不同的抗體。不過，單一B細胞一生中只能編碼一種抗體。
這種克隆單一的特異性使得單克隆抗體可以針對特定的單一抗原表位，直接與靶點結合發(fā)揮保護作用，不會錯誤識別而攻擊正常細胞。所以單抗也被譽為“消滅腫瘤的精確導彈”。
最初，由于正常的漿細胞無法培養(yǎng)，所以單抗的大規(guī)模生產(chǎn)是一個難題。后來，隨著雜交瘤技術的出現(xiàn)，人們可以將分泌單一抗體的漿細胞和具有無限繁殖能力的骨髓瘤細胞融合成雜交瘤細胞，從而生產(chǎn)大量針對某一特定疾病的抗體。
單抗藥物不僅有特異性強的優(yōu)勢，而且靈敏度很高，用藥量少，同時跟體內(nèi)的蛋白質是一樣的代謝方式，副作用也小。
現(xiàn)在單抗藥物主要應用在腫瘤、自身免疫疾病、器官移植排斥、病毒感染等領域。
目前，在已經(jīng)批準上市的抗體藥物中僅有27個靶點，其中5大熱門靶點合計占據(jù)了72%的市場份額。
下面分別來看看這5個熱門靶點：
（1）TNF-α
TNF-α是腫瘤壞死因子-α，主要功能是調(diào)節(jié)免疫細胞，可以引起細胞凋亡、炎癥，從而抑制腫瘤發(fā)生和病毒復制。
TNF-α水平升高與腫瘤、糖尿病，尤其是自身免疫性疾病有關，比如類風濕性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、克羅恩病等。
所以，TNF-α抑制劑可以阻止TNF-α與受體結合，抑制TNF的生物活性，同時還會直接靶向殺傷大量分泌TNF-α的細胞，從源頭上阻斷因TNF-α過量引起的自身免疫攻擊。
目前，TNF-α抑制劑是三大自身免疫疾病的首選治療藥物，包括類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病性關節(jié)炎。
（2）VEGF/VEGFR
VEGF是血管內(nèi)皮生長因子，是細胞內(nèi)刺激血管生成的信號蛋白。VEGF與細胞膜表面的受體VEGFR結合后，通過一系列信號通路傳導最終誘導血管生產(chǎn)。
在健康人群中，VEGF可以促進胚胎發(fā)育、骨骼生長及生殖功能中的血管生成，也可以促進傷口愈合。
不過，VEGF在腫瘤血管生成中也很關鍵，因為腫瘤生長也需要血管提供營養(yǎng)和氧氣，所以VEGF/VEGFR成為了抗腫瘤治療的靶點。
VEGF/VEGFR靶點抗體通過特異性結合VEGF/VEGFR，抑制信號通路的傳導，從而抑制血管生成。這樣，腫瘤得不到充足的營養(yǎng)供應，生長和轉移就會受到抑制。
（3）HER2
HER2作為致癌基因，在乳腺癌、胃癌、肺癌等多種癌細胞中都有過表達。
HER2基因錯誤，會使癌細胞不斷接收生長信號，大量增殖，增加腫瘤細胞的侵襲力。例如，有20%的乳腺癌為HER2陽性乳腺癌。
在靶向藥物出現(xiàn)之前，HER2陽性乳腺癌主要通過化療治療，但是這種治療方式容易產(chǎn)生耐藥性，而且副作用太強，不僅會殺死癌細胞，也會殺死健康細胞。 而HER2靶向藥物可以直接堵住HER2的信號通道，阻礙生長信號傳遞，從而抑制病情。
（4）CD20
CD20，是在B細胞表面表達的跨膜蛋白質。
在人體B細胞的發(fā)育分化周期中，從前B細胞到成熟B細胞，CD20的抗原表面豐富度逐漸增長。而在最后階段B細胞分化成漿細胞后，CD20不表達。
除了在正常B細胞表達外，CD20還在B細胞淋巴瘤、毛細胞白血病、B細胞慢性白血病、黑色素瘤腫瘤干細胞中均有表達，所以可以作為一個很好的B細胞疾病相關的靶點。
白血病和非霍奇金淋巴瘤是臨床常見的血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，85%為B細胞來源，因為更易與抗體接觸，所以用抗體藥物療效較好。
（5）PD-1/PD-L1
當外來病原體入侵人體時，人體免疫細胞T細胞就會被激活，主動識別和消滅異常的細胞。
在T細胞的表面有不同的受體，在接受外界刺激時會產(chǎn)生不同的效應：一類是激活T細胞行使“殺手”職能的興奮性受體；一類是抑制T細胞活性的抑制性受體。PD-1就是T細胞表面的抑制性受體。
這種“剎車”機制本身是為了避免T細胞誤傷正常細胞的。不過腫瘤細胞能表達PD-L1，在與T細胞上的PD-1結合后可以抑制T細胞的激活，逃脫人體免疫系統(tǒng)的識別和殺傷。
于是，以PD-1/PD-L1為靶點的PD-1/PD-L1抑制劑就被應用到腫瘤免疫治療中，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，恢復T細胞的免疫殺傷功能。
6、細胞治療：CAR-T細胞治療
細胞治療，也叫細胞移植治療，就是將正?；蚋脑爝^的人體細胞輸入到患者體內(nèi)，使新輸入的細胞替代原有受損細胞或者發(fā)揮更強的免疫殺傷功能，從而達到治療效果。
細胞療法主要有干細胞療法和免疫細胞療法。
目前，免疫細胞療法在腫瘤治療領域發(fā)揮著重要作用。其中，最具有代表性的就是CAR-T細胞治療。
CAR-T細胞治療，主要是對腫瘤患者的T淋巴細胞改造成CAR-T細胞，這些CAR-T細胞對腫瘤細胞有極大的特異殺傷力，改造后的CAR-T細胞經(jīng)過體外擴增培養(yǎng)后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)攻擊癌細胞，達到治療疾病的目標。
從治療領域來看，CAR-T細胞治療面向腫瘤領域占比超40%，罕見病領域占比近30%，血液疾病領域占比27%。
關于生物醫(yī)藥的一系列重點產(chǎn)品就盤點到這里，下一期，我們再來看看這些重點產(chǎn)品領域分別都有哪些主要競爭企業(yè)。
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